Una crisis de epilepsia sufrida por un sobrino puso en alerta a Ana. “Dos familiares fallecieron hace 30 años por una enfermedad neurodegenerativa que empezó de forma parecida. Entonces no se hablaba mucho de estas cosas, pero sabíamos que podía ser hereditario. Por eso me asusté mucho cuando esto ocurrió en 2023”, explica esta madre de un hijo de 13 años, que prefiere no dar su apellido para preservar la privacidad familiar.
Las investigaciones que han llevado a la empresa Minoryx a desarrollar el nuevo fármaco contra la adrenoleucodistrofia cerebral empezaron en un hospital público hace 20 años
Una crisis de epilepsia sufrida por un sobrino puso en alerta a Ana. “Dos familiares fallecieron hace 30 años por una enfermedad neurodegenerativa que empezó de forma parecida. Entonces no se hablaba mucho de estas cosas, pero sabíamos que podía ser hereditario. Por eso me asusté mucho cuando esto ocurrió en 2023”, explica esta madre de un hijo de 13 años, que prefiere no dar su apellido para preservar la privacidad familiar.
Las sospechas de Ana no eran infundadas. Las pruebas médicas revelaron que su sobrino sufría adrenoleucodistrofia cerebral infantil (cALD), una enfermedad neurodegenerativa rara y mortal ligada al cromosoma X que afecta a uno de cada 21.000 varones. Los posteriores análisis a los demás niños de la familia confirmaron que su hijo también había heredado la alteración genética, aunque por el momento “no ha desarrollado síntomas ni sufre daños en el cerebro”.
La Comisión Europea ha autorizado ahora una nueva terapia oral, llamada Nezglyal —cuyo principio activo es la leriglitazona— que abre “grandes esperanzas” para niños como el hijo de Ana, en palabras de Carmen Sever, presidenta de la Asociación Española contra la Leucodistrofia. El fármaco llena un vacío, ya que es el único aprobado en Europa frente a la cALD y, además, supone un hito para el sector biotecnológico español. La empresa que lo ha desarrollado es Minoryx, una pequeña spin off con sede en Mataró y surgida de la Universidad de Barcelona.
“Los ensayos muestran que la enfermedad no progresa ni produce síntomas en dos de cada tres niños si son tratados con leriglitazona en fases iniciales, cuando la inflamación aún no ha roto la barrera hematoencefálica. Sin tratamiento, esta evolución favorable solo se da en uno de cada diez. No podemos decir que la terapia cure la adrenoleucodistrofia cerebral, pero sí hemos demostrado que la frena en un número importante de pacientes”, destaca Marc Martinell, consejero delegado y fundador de Minoryx Therapeutics.
“Es un avance sustancial y estamos investigando si la molécula puede beneficiar a más perfiles de pacientes”. El hijo de Ana lleva tres años recibiendo el tratamiento gracias a la vía de uso compasivo, un mecanismo legal que autoriza el uso de fármacos aún en investigación para enfermedades graves sin alternativas.
Ángeles García Cazorla, jefa de la Unidad de Enfermedades Neurometabólicas del Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) y que ha participado en el desarrollo del fármaco, explica la causa de la enfermedad: “La alteración del gen ABCD-1, localizado en el cromosoma X, impide al organismo eliminar unos lípidos llamados ácidos grasos de cadena muy larga. Estos se acumulan en el cerebro y producen una inflamación que destruye la mielina, la sustancia blanca que recubre las neuronas”. Las niñas, al tener dos cromosomas X (los niños tienen uno X y otro Y), casi nunca sufren la dolencia porque en caso de tener un cromosoma dañado, el sano suele suplir su función.
La dolencia es mortal en prácticamente el 100% de los casos si no se detiene el avance de la inflamación. La única forma de hacerlo, hasta ahora, era mediante un trasplante de médula ósea, una intervención que no siempre consigue salvar al paciente. Las razones son el no encontrar un donante compatible —cuando sí lo hay, en cambio, más del 80% de intervenciones tienen éxito—; que la operación a menudo llega cuando las lesiones son ya irreversibles; o las complicaciones que pueden surgir durante el proceso.
La adrenoleucodistrofia cerebral se manifiesta la mayoría de las veces en los niños entre los cuatro y los diez años de edad, aunque existe otra presentación en adultos que suele empezar a desarrollarse a partir de los 20 o 30 años y provoca rigidez muscular, problemas de movilidad y afectación de la médula espinal.
“El diagnóstico precoz es clave porque aumenta la supervivencia al dar margen para hallar un donante y operar en fases iniciales. Ahora, además, vemos que con la leriglitazona, la enfermedad avanza más lentamente incluso aumentando la probabilidad de detención de la misma ”, afirma Cazorla. Queda por resolver la incógnita de cuánto duran los beneficios de este fármaco, de sencilla toma oral diaria. Según Minoryx, los pacientes con más tiempo en tratamiento sin progresión rozan los cuatro años y medio.
La importancia del diagnóstico precoz pone el foco en la universalización del cribado neonatal de esta dolencia, la conocida prueba del talón. “Para poder tratar a más niños, es imprescindible detectar la cALD antes de que haya daños en el cerebro”, insiste Carmen Sever. Actualmente solo comunidades como Cataluña y Galicia practican la prueba a todos los recién nacidos, aunque el Ministerio de Sanidad ha aprobado extenderla a toda España a partir de la próxima primavera. Las investigaciones en el entorno familiar cuando se diagnostica un caso son por ahora la única vía de detectar otros antes de que avance la enfermedad. “Para nosotros ha sido la clave”, sostiene Ana.
Las investigaciones que han llevado a la aprobación de Nezglyal empezaron en un hospital público catalán hace dos décadas. Aurora Pujol, profesora ICREA líder del Grupo de Enfermedades Neurometabólicas del instituto IDIBELL-CIBERER de Bellvitge, descubrió en 2010que la pioglitazona —un genérico contra la diabetes— revertía la inflamación cerebral y la neurodegeneración en ratones con adrenoleucodistrofia.
“Era un caso claro de reposicionamiento de un fármaco barato para una patología destructiva sin otra opción terapéutica que el trasplante de médula, de alto riesgo. Comprobamos en el laboratorio que este compuesto abordaba el estrés oxidativo y la inflamación cerebral, frenando la neurodegeneración en ratones” con la dolencia, explica esta médico genetista.
El IDIBELL patentó el hallazgo en 2011 y Minoryx adquirió la licencia para desarrollarlo. La compañía tenía que superar un obstáculo: a dosis habituales, la pioglitazona no alcanzaba la concentración suficiente en el tejido cerebral para ser eficaz en humanos. “El grupo de la doctora Pujol descubrió la diana terapéutica, pero nosotros teníamos que encontrar la forma de llegar al cerebro con la dosis adecuada”, explica Marc Martinell.
La solución fue la leriglitazona, un metabolito derivado de la pioglitazona que cruza la barrera hematoencefálica en mayor proporción y alcanza los niveles necesarios para ser efectiva. Esto permitió a Minoryx registrar una nueva patente. Fue el inicio de una travesía que “ha llevado 12 años y casi 200 millones de euros de inversión”, añade Martinell.
La aprobación de la Comisión Europea es para niños de entre 2 y 12 años en las fases más precoces de la patología, cuando la inflamación aún no a roto la barrera hematoencefàlica y no se observa contraste en las resonancias. La compañía centra ahora sus esfuerzos en ensayos clínicos internacionales para demostrar que el fármaco también puede beneficiar a pacientes de más edad o en estadios más avanzados.
“También hemos visto que este mecanismo puede funcionar en otras enfermedades. En modelos preclínicos hemos observado un efecto importante, con un estudio en Ataxia de Friedreich y otro en síndrome de Rett. Es un producto que puede tener aplicación en diversas patologías neurodegenerativas”, afirma el fundador de de la empresa. Nezglyal será comercializado en Europa por la farmacéutica alemana Neuraxpharm, con la que Minoryx ha llegado a un acuerdo de licencia.
El avance de Nezglyal palía en parte el dramático vacío dejado en Europa por la estadounidense Bluebird Bio. Esta compañía cuenta con una terapia génica (Skysona) que puede curar la cALD infantil. De hecho, niños españoles se beneficiaron de ello durante la investigaciones. Pero una disputa por los precios con el Gobierno alemán en 2021 llevó a la farmacéutica a cerrar sus oficinas en la UE para centrarse en Estados Unidos, donde vende el tratamiento por tres millones de dólares (2,65 millones de euros). Desde entonces, decenas de niños europeos han fallecido sin poder acceder a una terapia que podría haberles salvado.
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